당뇨병 치료제 Metformin(메트포르민) : 항노화, 항암효과?

 

안녕하세요 궁금하닥입니다.

 

최근 노화의 종말이라는 책을 읽었는데

그 속에서 당뇨병이나 PCOS 치료제로 흔하게 쓰이는

metformine이 항노화, 항암효과가 있다고 하면서

저자이자 하버드 의대 교수인 데이비드 싱클레어 박사가

본인은 당뇨가 아니지만 metformin을 복용한다고 밝혔습니다.

 

그래서 metformin의 기본적인 약리효과와

항노화, 항암효과와 관련된 몇가지 논문에 대해

이번 포스팅에서 알아보려고 합니다.

 

 

1. 원래 metformin(메트포르민)은 무슨약?

 

메트포르민은 비구아니드(biguanide) 계열의 

당뇨병 치료제 입니다. 

혈액 내의 포도당(혈당)은 간에서 

글리코겐(glycogen)의 형태로 저장되어 있다가 

혈당이 부족할 경우 분해되어 나오게 됩니다.

메트포르민은 간에서 포도당이 생성되는 것을 막고 

장에서 포도당 흡수를 감소시키며, 

체내에서 인슐린에 대한 민감성을 개선시킵니다. 

 

인슐린에 대한 민감성이 증가되면 

말초조직으로 포도당이 흡수, 사용되어 

혈당이 감소하게 됩니다. 

또한, 메트포르민은 당뇨병 환자의 식욕을 저하시키고

체중을 감소시킬 수 있으며,

일반적인 환경에서 단독으로 사용할 경우

저혈당 부작용을 일으키지 않아

제2형 당뇨병의 치료에 가장 처음으로 이용되는 약물입니다.

 

 

메트포르민의 기원 식물은 프랑스 라일락인

갈레가 오피시날리스( Galega officinalis ) 잎으로

과거부터 소화 건강과 비뇨기 질환 및 기타 질병 치료에

쓰이던 약초였습니다.

이후 이 잎 추출물에서 그 성분 중 하나인 구아니딘이

혈당을 낮출 수 있다는 사실을 발견했으나

심각한 부작용으로 사용이 중단되었다가

이후 메트포르민 성분을 발견해 냈습니다.

 

 

2. 노화는 질병이며 치료의 대상일까?

 

노화의 개념에 대해 새로운 시각으로 바라보는 이론들이

최근 많아지고 있습니다.

과거 노화는 자연스러운 일이며 거스를 수 없는

시간의 흐름에 의한 결과였습니다.

 

하지만 세계보건기구(WHO)는 이제

국제질병분류(ICD-11, 코드 '노화 관련' XT9T) 최신판에서

노화를 질병으로 공식 인정하였습니다. 

노화를 질병으로 공식적으로 인식하는 것은

노화가 곧 치료의 대상이 된다는 것입니다.

 

 

3. 메트포르민의 항노화, 항암효과?

 

메트포르민과 항노화와 관련하여 여러 논문이 발표되었는데

관찰 연구에 따르면 메트포르민으로 치료받은 당뇨병 환자는

비당뇨병 대조군과 비교했을 때에도

생존 이점이 있는 것으로 나타났습니다1,2). 

 

메트포르민은 제2형 당뇨병 환자의

심혈관 질환 발병률을 감소시킬 뿐만 아니라[ 3 ],

당뇨병에 걸릴 위험이 있는

비당뇨병 환자의 죽상경화증 부담도 유사하게 감소시킵니다[ 4]. 

 

메트포르민은 당뇨병이 없는 사람이 복용하는 경우에도 

건강상의 이점이 있을 수 있습니다. 

당뇨병 전증: 전당뇨병이 있는 사람은 

당뇨병으로 분류될 만큼 높은 혈당을 가지고 있지는 않으나

메트포르민을 복용할 경우 당뇨병 발병을 지연시키거나

아예 당뇨병의 발생을 예방할 수도 있습니다.

임신성 당뇨병: 임산부는 종종 분만 후 정상으로 돌아가는

고혈당이 발생할 수 있습니다.

메트포르민은 이러한 여성의

임신 중 혈당 조절 에 도움이 될 수 있습니다.

(*현재 metformin은 임산부 처방 금기이며, 

수유시 태아에게 전달 될 수 있으므로 주의가 필요합니다.)

다낭성 난소 증후군(PCOS):  임상 연구 결과는 이견이 있지만

메트포르민은 PCOS가 있는 여성에게

월경 조절, 생식력 및 혈당 상승을 돕기 위해

수년 동안 처방되고 있습니다.

 

메트포르민은 제2형 당뇨병 환자 의 암 위험을 낮춥니다. 

특히, 유방암, 결장암 및 전립선암이 그렇습니다.
또한, 일부 연구에 따르면 메트포르민을 복용하는

당뇨병 환자는 복용하지 않는 사람에 비해

인지 기능 저하가 적고

치매 발병률이 낮으며 뇌졸중 발병률도 낮습니다 .

 

또한, 노화를 늦추고 노화 관련 질병을 예방하며

수명을 늘릴 가능성이 있습니다.

메트포르민은 실제로 인슐린에 대한 신체의 반응성,

항산화 효과를 개선하고 혈관 건강을 개선하여

노화를 늦추고 기대 수명을 늘릴 수 있다고 합니다.

 

[메트포르민의 작용 기전]

 

 

Metformin은 회충 Caenorhabditis elegans,

생쥐 및 인간에서 수명 연장 및

수명 연장 특성을 갖는 것으로 나타났습니다. 

다만, 일부 Drosophila (초파리) 및 쥐 와 같은 다른 모델 유기체 에서는

유사한 이점이 확인되지 않았습니다. 

 

[Metformin이 항노화에 관여하는 기전 가설]

 

Metformin Prolongs Lifespan and Healthspan in the Invertebrate Caenorhabditis elegans.
Extends Lifespan and Healthspan in Mice
Metformin Targets the Mitochondrial Respiratory Chain
Metformin and Mechanistic Target of Rapamycin Complex 1 (mTORC1)
Mitochondrial Glycerol-3-Phosphate Dehydrogenase (mGPDH)
Metformin-Mediated Activation of AMPK
Lysosomes
Epigenetic Modulation by Metformin
Microbiome

 

노화의 주요 특징 중 하나는 손상된 미토콘드리아의 축적입니다. 

미토콘드리아에는 ATP(신진대사의 동력) 생성을 담당하는

일련의 복합체인 전자 수송 사슬(ETC)이 있습니다. 

미토콘드리아 기능 장애는 ETC를 억제하고

ATP 생성을 방해하여 신진 대사에 큰 영향을 줄 수 있습니다.

메트포르민의 주요 역할 중 하나는

ETC의 Complex I에 대한 억제제입니다. 

ETC의 억제는 NADH/NAD+ 비율을 증가시키고

ATP 수준을 감소시킵니다. 

이것은 AMP 활성화 단백질 키나아제(AMPK)를 활성화시키는

AMP 수치를 증가시킵니다. 

 

AMPK는 에너지 감지 효소이자 에너지 대사의 조절자로

AMPK 신호 전달 경로는

나이가 들면서 감소하는 것으로 알려져 있으며

이는 autophagy, 세포 스트레스 반응 및 염증반을을 유발합니다.

메트포르민에 의한 AMPK의 활성화는

강화된 항산화 및 항염증 반응으로 이어집니다.

또한, 노화된 미토콘드리아는 단백질 및 지질 합성을 자극하는 mTORC1

(라파마이신 복합체 I의 포유동물 표적)과 결합하게 되는데

 이 결합은 AMPK를 통해 이루어지며

mTORC1은 AMP 증가에 의해 억제됩니다. 

따라서 메트포르민에 의한 AMP의 증가는

mTORC1을 억제하여 종양 성장을 감소시킵니다.

메트포르민은 또한 몇 가지 다른 항암 효과를 유발합니다.

메트포르민은 항당뇨 효과의 핵심 부분인

순환 인슐린 수치를 감소시킵니다. 

많은 암 세포는 PI3K 경로를 자극하는 인슐린 수용체를 발현합니다. 

따라서 인슐린 수치를 낮추면 PI3K 경로 활성화가 감소하고

종양 성장이 억제됩니다. 

메트포르민에 의한 미토콘드리아 복합체 I의 억제도

항암 효과가 있습니다. 

이것은 미토콘드리아 반응성 산소(ROS)의 감소,

이화 키나제 AMPK의 활성화 및 종양 세포 사멸 증가로 이어집니다. 

 

[현재까지 연구의 한계점]

 

다만, 메트포르민의 항노화, 항암효과에 대한

 가장 큰 한계점은 대부분의 인간을 대상으로 한 논문이

당뇨병 환자의 데이터를 기반으로 할 가능성이 높기 때문에

 건강한 개인이 당뇨병 환자가 하는 것과 같은 방식으로

항노화에 대한 효과를 나타내는지 여부는 불확실합니다. 

 

세포단위나 쥐실험에서 효과가 나타나더라도

인간에게서는 다른 반응이 나타날 수 있으며

현재 비당뇨인을 대상으로한 대규모 임상연구는

발표된 것이 없습니다.

 

또한, 이미 메트포르민의 혈당 효과에 대해서도

반응자와 무반응자가 존재한다는 사실이 확인되었습니다.

정확한 기전은 알 수 없으나

메트포르민 수송체 유기 양이온 수송체(OCT1)의 유전적 변이가

그 역할을 할 것으로 추정되고 있습니다.

 

때문에 아직은 메트포르민의 항노화효과가

모든 건강한 개인에게 적용된다고 확답할 수는 없습니다.

 

 

4. 메트포르민의 부작용

 

위장관계 부작용(gastrointestinal trouble)인 설사, 오심,

구토, 고창, 식욕부진 등은

메트포르민 복용 후 가장 많이 나타나는 증상입니다.

 

메트포르민에 의해 매우 드물게

유산산증(lactic acidosis)이 발생될 수 있습니다.

유산산증은 젖산산증이라고도 불리며,

혈액, 뇌, 기타 신체 조직의 에너지 대사로부터

생성된 산성 폐기물(젖산)이

혈액 내에 축적되어 발생하는 증상을 말합니다.

유산산증으로 인해 설사, 구토, 호흡곤란,

근육통, 의식저하 등의 증상이 나타나고

심각한 경우 사망을 초래할 수 있습니다.

 

[메트포르민의 금기]

신기능이 감소된 신장애 환자 및 
탈수, 심각한 감염, 쇼크, 급성심근경색, 
패혈증과 같은 신기능에 영향을 줄 수 있는 경우 
복용하지 않도록 합니다. 
급성 및 불안정형 심부전 환자에서 
유산산증이 발생될 수 있으므로 투여하지 않습니다.
제1형 당뇨병, 대사성산증 환자 및 
케톤산증의 병력이 있는 환자에게 투여하지 않습니다.
영양상태가 나쁘거나 기아, 쇠약상태인 경우와 
뇌하수체기능부전 또는 부신기능부전 환자에서 저혈당이
발생될 수 있으므로 투여하지 않습니다.

[메트포르민의 주의사항]

메트포르민을 장기 복용할 경우
비타민 B12가 결핍될 수 있습니다. 
메트포르민을 복용하는 환자에서 비타민 B12 수치를 
정기적으로 검사해야 하며, 
특히 빈혈이나 말초신경병증이 있는 환자의 경우 
더욱 주의해야 합니다.

메트포르민과 알코올을 병용 투여하는 경우 또는 
식사가 불규칙하거나 불충분한 경우, 
격렬한 운동 후 혈당 공급이 충분치 않은 경우에 
저혈당이 발생될 수 있으므로 주의 합니다.

높은 곳에서 작업하거나 자동차 운전 등에 
종사하는 환자에서 드물지만 심한 유산산증, 
중증의 지연성 저혈당을 나타날 수 있으므로 주의합니다.

메트포르민을 투여하는 동안 최소 1년마다 
정기적으로 혈액 검사와 신기능 검사를 받도록 합니다. 

흔한 부작용(사용자의 10% 이상에서 보고)
식욕부진, 설사, 메스꺼움, 구토, 위창자 내 가스참, 감염 등

일반적 부작용(사용자의 1~10%에서 보고)
• 심혈관계: 가슴불편감, 홍조, 심계항진 등
• 중추신경계: 두통, 오한, 어지러움, 미각장애 등
• 피부계: 땀남, 손톱병, 입마름 등
• 내분비·대사계: 비타민 B12 감소, 저혈당 등
• 위장관계: 소화불량, 복부불편감, 복통, 복부팽만, 비정상 대변, 변비, 가슴쓰림 등
• 신경근 및 골격계: 쇠약, 근육통 등
• 호흡기계: 비염, 호흡곤란, 독감 유사 증상, 상부 호흡기 감염 등
• 기타: 우발적인 손상 등

드문 부작용(사용자의 1% 미만에서 보고)
유산산증, 담즙정체, 간세포 손상 등

 

 

5. 참고문헌

 

1. Bannister CA et al. (2014) Can people with type 2 diabetes live longer than those without? A comparison of mortality in people initiated with metformin or sulphonylurea monotherapy and matched, non-diabetic controls. Diabetes Obes Metab 16 (11), 1165–73. [PubMed] [Google Scholar]

2. Campbell JM et al. (2017) Metformin reduces all-cause mortality and diseases of ageing independent of its effect on diabetes control: A systematic review and meta-analysis. Ageing Res Rev 40, 31–44. [PubMed] [Google Scholar]

3. Johnson JA et al. (2005) Reduced cardiovascular morbidity and mortality associated with metformin use in subjects with Type 2 diabetes. Diabet Med 22 (4), 497–502. [PubMed] [Google Scholar]

4. Aroda VR et al. (2016) Long-term Metformin Use and Vitamin B12 Deficiency in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. J Clin Endocrinol Metab 101 (4), 1754–61. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

5. Vancura A et al. (2018) Metformin as an Anticancer Agent. Trends Pharmacol Sci 39 (10), 867–878. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

 

6. Soukas, A. A., Hao, H., & Wu, L. (2019). Metformin as anti-aging therapy: is it for everyone?. Trends in Endocrinology & Metabolism, 30(10), 745-755.

 

 

 

https://questiondoc.tistory.com/137

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